2025年3月10日，中国复旦大学附属华山医院消化病研究所刘杰和骆菲菲团队在《Cancer Cell》上发表重要研究论文“Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy”。该研究首次揭示了STING激动剂诱导单核细胞内源性PD-L1介导免疫抑制的全新机制，并创新性地提出通过重编程STING信号信号通路以提升治疗疗效的策略。研究使用的C57BL/6JGpt (品系编号：N000013), BALB/cJGpt (品系编号：N000020), Sting1-KO (品系编号：T012747)与Irf3-KO (品系编号：T013849) 小鼠模型来源于集萃ob电竞官网入口 。

研究背景

干扰素基因刺激因子（STING）通路在抗癌免疫中扮演着复杂的“双刃剑”角色。一方面，它在启动针对病原体和肿瘤的免疫应答中至关重要，STING激动剂在临床前模型模型中展现出巨大潜力；然而，临床试验中单一STING激动剂疗法疗效有限，肿瘤常表现出抵抗性；甚至新兴证据表明STING通路可能在某些情况下促进肿瘤进展。其中，PD-L1被视为关键的负向调控因子。PD-L1在肿瘤微环境（TME）中的过表达，通过与PD-1结合抑制抗肿瘤免疫。尽管PD-1/PD-L1阻断联合STING激动剂的策略优于单药治疗，但总体应答率仍有待提高。

研究结果

宿主细胞内源性PD-L1 决定STING激动剂的抗肿瘤疗效

想要展露PD-L1在STING紧张剂抗良性肺部肉瘤能力中的能力，探析人员可以采用CRISPR-Cas9枝术在校园营销推广活动的环节之中所构建了B16F10自然黑色素沉着沉积瘤体上皮细胞系PD-L1敲除株及快穿之女主全身上下性PD-L1敲除小鼠（Cd274-KO），并整合两侧良性肺部肉瘤绘图进行探析。在野生植物型小鼠中，仅敲除良性肺部肉瘤体上皮细胞系PD-L1对DMXAA（某种STING紧张剂）的药用价值无可观印象。而在Cd274-KO快穿之女主小鼠中，DMXAA医疗展露出更可观的良性肺部肉瘤促使能力。在两侧良性肺部肉瘤绘图中，线条注入DMXAA并不是能操控注入地方的良性肺部肉瘤，还能促进远看（非注入侧）良性肺部肉瘤退下去；协同用途PD-L1阻挡免疫力抗体可进这一步提高DMXAA引发的远看抗良性肺部肉瘤能力。一些推动性发掘体现了，快穿之女主PD-L1可以并不一定不仅可以采用与PD-1的外在整合来切实发挥能力，而可以采用其体上皮细胞系内再促使性能，在越深层次感上降低了STING介导的抗良性肺部肉瘤免疫力。

图1. 宿主人体细胞人体细胞内源性PD-L1消融促进STING焦躁剂的抗淋巴肿瘤影响。

STING激活通过肿瘤单核细胞中PD-L1驱动免疫抑制 

在流式体体癌症人体神经细胞膜术体体癌症人体神经细胞膜术、身体外實驗及单体体癌症人体神经细胞膜RNA测序（scRNA-seq）具体了解等好几种有效途径，调查团体发觉STING激发后，恶性肺部癌症微区域中髓系体体癌症人体神经细胞膜，非常是恶性肺部癌症四核cpu体体癌症人体神经细胞膜（Tu.Mons）称得上PD-L1的一般起源。好几种STING紧张剂可随时上涨四核cpu体体癌症人体神经细胞膜的PD-L1体现，对人类历史白色素沉着瘤的数据显示具体了解也使用这一种目的。然而，PD-L1过体现会伤害CD8+T体体癌症人体神经细胞膜（CTLs）特点，且STING紧张剂根治会加强恶性肺部癌症内CTLs的耗竭系数。那些后果具体分析了STING激发与PD-L1体现及恶性肺部癌症免疫细胞促使性微区域之前的密封相互影响。

图2. STING修改密码可加剧肺部肿瘤四核cpu神经细胞中PD-L1的表述

STING诱导的内源性PD-L1驱动肿瘤单核细胞的促肿瘤特性及STING激动剂的耐药性

探索深入基层讨论了PD-L1⁺ Tu.Mons在淋巴良性癌肿重大突破和STING气愤剂抗药力中的模块。的研究灰着色剂瘤单癌神经細胞核核数剧察觉到，有适当改变患病者单线程癌神经細胞核核 PD-L1 把你想表答出来可观低过无适当改变者，信息提示其促淋巴良性癌肿有潜力。可以经过自身特女性朋友耗竭Ly6C+单线程癌神经細胞核核，探索看到淋巴良性癌肿种子发芽遭受压制，STING气愤剂DMXAA的抗淋巴良性癌肿感觉开展，与此同时定律性CD8+T癌神经細胞核核频次添加。以上毕竟表述Tu.Mons不只是几率加快淋巴良性癌肿重大突破，就是组织細胞对STING气愤剂医疗方式呈现抗药力性的重要性客观问题。进第一步实践反映，引起此类STING成脂的Tu.Mons免疫力压制模块的至关重要客观问题重在其癌神经細胞核核自身的PD-L1把你想表答出来，不足以仅其癌神经細胞核核外壁PD-L1。中应来看，当将淋巴良性癌肿癌神经細胞核核值入乏单线程癌神经細胞核核趋化至关重要分子结构CCR2（Ccr2-KO） 的小鼠，并可以经过过继适当改变向小鼠给出敲抛开Cd274人类基因（代码PD-L1）的单线程癌神经細胞核核（Cd274-KO）时，相较于于学习也是型单线程癌神经細胞核核的小鼠，其对DMXAA医疗的反应迟钝可荐，体现为定律性CD8+T癌神经細胞核核侵润性可观锐减。这清析地可确认，单线程癌神经細胞核核中由STING径路成脂的内源性PD-L1是破坏STING气愤剂抗淋巴良性癌肿明确疗效的管理处制度。

图3. STING引导的内源PD-L1能够淋巴良性肺部肿瘤单线程体细胞的促淋巴良性肺部肿瘤特点及淋巴良性肺部肿瘤对STING刺激的抗药理作用性

STING通过 IFN-I-IFNAR 轴诱导肿瘤单核细胞内源 PD-L1 表达

由此可见STING促进的组织血上皮细胞内源性PD-L1对Tu.Mons 促淋巴肺部肿瘤基本特性的注重效果好，探析精英团队更进每一步一个脚印探索了PD-L1上浮的逻辑。按照相对较经STING清凉剂DMXAA 办理的荷瘤小鼠与众各不相同单核心组织血上皮细胞（WT PD-L1hi/lo/–Tu.Mons、WT PB.Mons 等）的mRNA抒发爱方法谱，探索PD-L1上浮逻辑。遇到WT PD-L1hiTu.Mons与其它组转录特证差异化严重，其促淋巴肺部肿瘤关于染色体抒发爱方法极高，且能抑止CD8⁺T组织血上皮细胞分裂繁殖。对人们的历史恶性肿瘤泛癌链表的荒岛生存阐述是所以，PD-L1hiTu.Mons特证评估高的人死忙风险分析高，PD-L1lo/–疗效好,以上遇到是所以，STING促进的PD-L1hi和PD-L1lo/–Tu.Mons在人们的历史恶性肿瘤进展情况中更好地发挥着截然与众各不相同的效果好。更进每一步一个脚印探索驱动软件器STING促进Tu.Mons中PD-L1过抒发爱方法的不确定性，按照GSEA等阐述遇到，STING介导的IFN-I自排出表现是最主要的驱动软件器条件，得以NF-κB刺激，所以IFNAR阻挡可大幅度降低 PD-L1 抒发爱方法，而TNF-α和IL-6阻挡没有此效果好，且Ifnar1或Irf3问题时PD-L1上浮受抑止。

TLR2激活的肿瘤单核细胞对STING诱导的内源PD-L1上调及促肿瘤特性具有抗性

解析发掘，PD-L1低理解/损坏和Cd274遗传DNA敲除的Tu.Mons在STING促活开通后，表现TLR和NF-κB促活开通表现形式却无促胃癌表型，且STING诱导性的PD-L1调涨在各种相关生殖神经元重复裸露于 DMXAA时特别损伤。RNA-seq和scRNA-seq解析表述，单线程生殖神经元中TLR2等遗传DNA高理解，且TLR1、TLR2等在髓系生殖神经元共理解，TCGA解析体现TLR1和TLR2预估三种胃癌有帮助效果。特征提取此，探究猜测炼制TLR2-TLR1心潮澎湃剂Pam3CSK4可拮抗STING介导的PD-L1表现。机体外科学试验出现，Pam3CSK4预正确正确处理能降底STING心潮澎湃剂介导的PD-L1上浮。机体科学试验还出现，Pam3CSK4预正确正确处理后皮下注射 DMXAA，可降底髓系生殖细胞等内源PD-L1表现，且TLR2缴活“魔鬼训练”能根据降低Tu.Mons 确定性PD-L1表现，拮抗STING介导的促肺部肿瘤吸附性。

图4. TLR2 预激话可调节STING诱骗的肉瘤单线程神经细胞内源PD-L1上浮及促肉瘤可溶性

TLR2预激活通过促进TRAF6-STING相互作用重塑STING信号通路以降低肿瘤单核细胞内源PD-L1表达

能够 文件批量RNA测序分享看见，Pam3CSK4预处置使另一个dna表示调低，属于Cd274及促肿癌dna等，且调控了“串扰素-α发生反馈迟钝”和“JAK-STAT数据信息通道”。进一歩的研究证实，Pam3CSK4预处置调控IFN-I引起，而能减小PD-L1能力，且该时候依靠IFNAR。除外，TLR2预启用不导致STING诱导性的树突状肿瘤细胞膜滋养。生化模式分享提示，Pam3CSK4预处置减小IRF3磷硝化效用，增强学习NF-κB启用，提高TRAF6-STING复合型物装配及STING的K63衔接泛素化，使发生反馈迟钝从IFN-I启用转向器NF-κB启用。在Traf6dna敲除肿瘤细胞膜中，Pam3CSK4预处置时未减小PD-L1和IFNB1表示。这个看见为认识TLR2数据信息通道在调接STING介导的免役发生反馈迟钝中的效用提供了了新感悟。

图5. TLR2预激话推进TRAF6-STING组合控制STING-IFN-I-IFNAR1-STAT1轴，削减细胞系内源PD-L1

STING激动剂与TLR2激动剂协同作用增强抗肿瘤疗效

在很多种小鼠肠癌对类别中，TLR2着急剂Pam3CSK4与STING 着急剂DMXAA 整合，较单药或整合抗 PD-L1 抗原，能更合理增大恶性淋巴恶性肉瘤体型与毛重、延迟活期，还可颠覆恶性淋巴恶性肉瘤微区域，增多CD8+T細胞核等免疫系统力細胞核浸润性，缩减PD-L1形容。在物种进化各种涉及研发中，泛癌种研究、TCGA统计数据集研究凸显TLR2数字信号或可提高STING介导的抗恶性淋巴恶性肉瘤现象。进几步任用A375自然黑色斑瘤細胞核系创设人源化免疫系统力的功能正常值小鼠对类别，显示Pam3CSK4和ADU-S100序贯整合治療，对恶性淋巴恶性肉瘤萌发克制做用更强，能缩减恶性淋巴恶性肉瘤各种涉及单线程細胞核内源PD-L1，增多 CD8+T細胞核，得出结论四者信息化可提高抗恶性淋巴恶性肉瘤成效。

图6. STING着急剂治疗与TLR2着急剂预补救共同采用可激发满身抗肺部肿瘤效果

依据

STING作为启动免疫应答的关键DNA感应机制，其靶向疗法在临床试验中效果未达预期。本研究发现，STING信号通路会诱导产生PD-L1高表达的肿瘤单核细胞（PD-L1hiTu.Mons），这些细胞主导了机体对 STING 激动剂疗法的抵抗。具体而言，STING - IRF3 - I型干扰素（IFN-I）轴诱导的细胞内源PD-L1，是促肿瘤PD-L1hiTu.Mons产生的驱动因素。

划得来注重的是，TLR2解锁的良性淋巴肿瘤双核人体受损细胞要抗击STING引导的人体受损细胞内源性PD-L1展现上浮及有关的促良性淋巴肿瘤系统。

该科研不仅仅折射出了由组织内源性PD-L1介导的STING激活开通促肺部癌肿新原则，并采用重程序编写 STING 表现传输（稍微调一下）来明显增强抗肺部癌肿免疫细胞力。