「比较大未被做到要求，lgA肾病更受瞩目」

免疫球蛋白A肾病（IgA Nephropathy，IgAN）是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，占原发性肾小球肾炎的30%-40%，大约20%-40%的IgA肾病患者会在诊断后10-20年进展至ESRD^[1]。IgA肾病可表现为各种临床综合征，包括无症状性血尿或蛋白尿、慢性肾小球肾炎、急进性肾炎或肾病综合征。

IgA肾病的病理机制还未完全明确，但是，目前被广泛接受的“多重打击假说”认为IgA肾病是多种机制共同导致的，而非单一机制。总的来说，此假说有4个环节：①异常糖基化IgA1，进而生成半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1）；②被循环系统中抗聚糖的自身抗体识别；③导致肾炎的免疫复合物沉积在系膜区；④激发炎症级联反应，导致IgA肾病^[2]。

「简述IgA肾病五大新药作用机制」—— 探寻非医学评价语小鼠建模

01 布地奈德肠溶冲剂

• 作用机制：布地奈德肠溶胶囊是全球首 个对因治疗IgA肾病的药物，是靶向肠道黏膜B细胞的免疫调节剂。可将布地奈德靶向释放到具有较高Peyer’s 淋巴结集中的回肠末端，阻止B细胞活化产生致病性IgA。

• 状态：已上市。

02 泰他西普

• 作用机制：泰它西普是一种皮下注射的BLyS/APRIL双重抑制剂，可以阻断B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）双重通道，进而抑制B细胞活化，阻止致病性IgA1抗体产生，达到治疗IgA肾病的作用。

• 状态：治疗狼疮适应症已批准上市，治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验正在开展中。

03 Sibeprenlimab

• 作用机制：Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体，可以阻断APRIL，APRIL是一种重要的B细胞生长因子，介导B细胞的抗体生成以及类型转换。阻断APRIL后，可以有效阻止致病性IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）生成。

• 状态：未上市，正在进行Ⅲ期临床试验。

04 Fabhalta (Iptacopan, 伊普可泮)

• 作用机制：Fabhalta是首个针对替代补体通路的IgAN疗法，Iptacopan（LNP023）是一种补体因子B抑制剂。通过抑制B因子，进而抑制C3转化酶的活性，减少C3的产生和蓄积，阻止补体替代途径激活，从而阻止IgA肾病发病进程。

• 状态：已上市。FDA批准诺华（Novartis）公司的潜在重磅疗法Fabhalta（iptacopan）扩展适应症，用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平。

05 Atrasentan (阿曲生坦)

• 作用机制：阿曲生坦是一种内皮素A受体拮抗剂ERAs，与它作用类似的药还有Sparsentan，安立生坦。内皮素-1（ET-1）是人体分泌的一种强烈的缩血管活性物质，ET-1与内皮素A受体结合后，能诱发广泛的病理生理学效应。阿曲生坦是内皮素A受体的拮抗剂，通过阻断上述途径就有可能减少肾脏损伤，从而保护肾脏。

• 状态：申请上市。

为助力IgA肾病药物非临床评价体系的完善，集萃ob电竞官网入口 自主研发了IgA肾病小鼠模型，包括BSA-CCL4-LPS诱导型IgAN模型以及B6-hCD89/hIgHA1自发型IgAN模型，以下为IgAN模型非临床评价案例展示：

BSA-CCL4-LPS诱导IgAN模型非临床评价数据展示

图1：造系数据

免疫相关肾病非临床评价小鼠模型资源

参考文献